הערכת טכנולוגית רפואיות 10.07.2017

אקטואליה של הערכת טכנולוגיות ברפואה

גישות, שיטות וסוגיות בהערכת טכנולוגיות ברפואה בעידן של פיתוח טכנולוגיות רפואיות חדשות ויקרות ומוגבלות תקציבית במערכות הבריאות בעולם המערבי

טכנולוגיות רפואיות חדשות ומתקדמות הן מהמרכיבים העיקריים התורמים לעלייה גדלה והולכת בהוצאה על תרופות ומהווים את אחד האתגרים הגדולים בהנגשתן לאוכלוסיה במדינות מערביות. תחת ההגדרה של טכנולוגיות רפואיות נכללות תרופות, מכשירים רפואיים, ציוד רפואי, פרוצדורות רפואיות, אבחוניות וטיפוליות ומסגרות ארגוניות שבהן ניתן טיפול רפואי (1). מערכות הבריאות מנסות לפתח שיטות ודרכים יצירתיות על מנת להבטיח הקצאה יעילה של משאבי בריאות מוגבלים והנגשת תרופות יעילות ברמה גבוהה של ודאות מבין טכנולוגיות רבות, חדשות ומתקדמות הנכנסות לשוק מדי יום למטופלים המתאימים. מכאן נובע הצורך הבלתי נמנע במנגנונים יעילים לקביעת קדימויות, המותאמים למגבלות התקציביות, לצורכי ומאפייני האוכלוסיה של מערכות הבריאות השונות.

גיבוש קדימויות של טכנולוגיות רפואיות במערכות בריאות מושתת בעיקר על הערכה של טכנולוגיות רפואיות (Health Technology Assessment – HTA). הערכת טכנולוגיות רפואיות היא מסגרת מובנית להערכת התוצאים קצרי הטווח וארוכי הטווח בהכללת טכנולוגיה רפואית כלשהי במסגרת נתונה דרך חקר מדיניות בריאות (2). מאפייני ההערכה של הטכנולוגיה הבודדת כוללים, בין היתר, את הבטיחות (safety), היעילות (efficacy), היעילות בעולם האמיתי (effectiveness), עלויות והערכה כלכלית שלה, כמו גם את ההשפעה שיש להיבטים אתיים, חברתיים, משפטיים ופוליטיים בהכללת הטכנולוגיה. בנוסף, השימוש בטכנולוגיות רפואיות חדשות צריך להיות מושכל ומושתת על ראייה כוללנית של סך אפשרויות הטיפול הניצבות בפני הקהילה הרפואית והערכה של צורכי האוכלוסיה הזקוקה לטיפול המסוים. הערכה של טכנולוגיות רפואיות מהווה כלי לגישור הפער שבין הראיות המדעיות והנתונים הקליניים הנדרשים לשם אישור רגולטורי לשיווק, לבין הנתונים והראיות הנדרשות לקבלת החלטות במדיניות בריאות, בעיקר לקביעת קדימויות והחלטות בדבר מימון הטכנולוגיה החדשה. ניתן לומר, שהערכה של טכנולוגיות רפואיות מהווה בעיקר כלי תומך החלטות הנוגעות להקצאת משאבים בכדי להשיא (למקסם) את תועלת הבריאות המתאפשרת תחת אילוצי תקציב נתונים ובתנאי אי ודאות. רמת אי ודאות זו היא נגזרת של משך הזמן שבין מתן האישור לשיווק, לבין ביצוע הערכת הטכנולוגיה והיקפי השימוש והניסיון הנצבר בתקופת זמן זו.

יעילות יחסית ויעילות בתנאים אמיתיים (Relative Efficacy and Effectiveness)

אחת המגבלות העיקריות של הערכה של טכנולוגיות רפואיות היא החוסר בנתונים הרלוונטיים הנדרשים לקבלת ההחלטות בזמן ביצוע ההערכה. חוסר זה מקורו בהבדל בין הדרישות מהיצרן לקבלת אישור לשיווק על ידי הרגולטור (כגון FDA בארצות הברית ו-EMA – European Medicines Agency באירופה) לדרישות של מקבלי ההחלטות בדבר אימוץ הטכנולוגיה ומימונה, בעיקר בהגדרת אוכלוסיית המטרה, החלופה להשוואה והתוצאים הקליניים הנמדדים. בעת קבלת האישור הרגולטורי לשיווק טכנולוגיות רפואיות, היעילות הקלינית היחסית ויעילות ובטיחות השימוש בתנאים האמיתיים אינן ודאיות ולעתים אף אינן ידועות, כמו גם ההיענות וההתמדה (compliance and adherence) לטיפול הרפואי החדש (3). אי ודאות זו נובעת בעיקרה מהעובדה שיעילותן הקלינית ובטיחותן של טכנולוגיות חדשות מוכחות בתנאים של ניסוי, על אוכלוסיה בררנית ובמסגרת זמן נתונה, אשר איננו יכול לחקות באופן מדויק את המציאות השונה והמשתנה.

מטרתם של מחקרים קליניים היא הוכחת היעילות (efficacy) והבטיחות (safety) של תרופה, ללא קשר לחלופות הקיימות, לעומת מטרתם של הגופים המבטחים או המממנים, המעוניינים בתרופות חדשות אשר בטיחותן ו/או יעילותן גבוהות יותר מהחלופות הקיימות באותה עת באוכלוסיה מוגדרת (3, 4). זאת ועוד, היעילות הקלינית (efficacy) הנדרשת במחקר קליני מבוססת על תוצאות מדדים קליניים ישירים וחלופיים קצרי טווח המושגים בקרב אוכלוסיה הומוגנית הנבחרת בקפידה ונוטלת את התרופה בתנאי ניסוי, בקרה ומעקב מחמירים ומוקפדים (תנאים אידיאליים), לעומת התוצאים הקליניים הנדרשים לצורכי מימון, שיכולים להיות אחרים וארוכי טווח בקרב אוכלוסיה הטרוגנית אשר נוטלת את התרופה בתנאי השימוש הקליני השוטף (effectiveness), במציאות הכוללת גם היענות והתמדה בטיפול הרפואי או גם נטילת תרופות למצבי בריאות אחרים (comorbidity). הבדלים אלה ואחרים מגדירים את הפער ואת רמת אי הוודאות המאפיינים הערכה של טכנולוגיות רפואיות.

בעשור האחרון אנו עדים לוויכוח לגבי ערכם האמיתי של הקריטריונים הנדרשים לאישור המוצר אל מול ערכם בעולם האמיתי הנדרש בהחלטה על אימוץ ומימון הטכנולוגיה. חברות התרופות, המודעות היטב לכך שההחלטה על אימוץ ומימון של טכנולוגיה רפואית היא מפתח לכניסה של טכנולוגיה לשוק, מקיימות דיאלוג עם הגופים המבצעים הערכות של טכנולוגיות רפואיות ו/או הגופים הממנים ופועלות לתכנון מחדש של תהליך פיתוח של תרופות וביצוע ניסויים קליניים אשר יספקו נתונים בעלי ערך למקבלי ההחלטות ולדרישות המממן (3).

הערכה של טכנולוגיות רפואיות ורגולציה

הציבור, החולים וקובעי המדיניות מודעים לעובדה שאין זה מספיק שהטכנולוגיה קיבלה אישור רגולטורי לשיווק על מנת שתהיה מונגשת לחולים, אלא חייב שהגופים המעריכים את הטכנולוגיה וקובעי המדיניות יאשרו אותה למימון. מימון על תנאי וכיסוי פרוגרסיבי הם דוגמה טובה לדרכים חדשות להשגת מטרות משותפות אלו לגופים השונים. קיימות ראיות רבות לכך שתקשורת טובה יותר ושיתוף פעולה ביניהם מקטין הבדלים מיותרים בין הדרישות הראייתיות של הגופים השונים ומגביר את יעילות תהליכי ההערכה למטרות השונות (5). כבר מפברואר 2010, ה-EMA, הגוף האחראי על מתן אישור רגולטורי לשיווק תרופה חדשה באירופה, והרשת האירופאית להערכת טכנולוגיות רפואיות - the European network for HTA (EUnetHTA), פועלים יחד כדי לשפר את הדו"ח הרגולטורי לאישור תרופה לשיווק באופן שיעזור לגופים המבצעים הערכה של טכנולוגיות רפואיות במדינות השונות באירופה, בהערכת היעילות היחסית של טכנולוגיות חדשות (6). גם שיתופי פעולה בין החברות המפתחות את הטכנולוגיה והגופים שהוזכרו מתקיימים באירופה על מנת להגדיר מהו הערך שאותו מחפשים הגופים השונים ומהן הראיות הנדרשות להוכיח ערך זה בצורה היעילה ביותר.

גם הגופים הרגולטורים וגם הגופים המממנים קוראים להתאמה גדולה יותר בין הדרישות השונות ביניהם מטכנולוגיות רפואיות חדשות. לאחרונה אנו עדים להתמקדות מואצת למציאת דרכים לשיתוף פעולה בין הגופים המבצעים הערכה של טכנולוגיות רפואיות, הגופים הרגולטורים, היצרנים והגופים המממנים (5-7).

מימון בהתניה (Coverage with evidence development – CED)

מימון בהתניה היא שיטה שבה יש מרכיב שבו מתנים את מימון הטכנולוגיה כדי לאפשר את הנגשתה לחולים, בתנאים המוגדרים בין המבטח לחברת התרופות באופן אשר מקטין את רמת אי הוודאות לגבי ההשפעה התקציבית הצפויה, היקפי השימוש והיעילות הקלינית הצפויה בתרופה החדשה בתנאים "אמיתיים" (8). מימון בהתניה משמש כאמצעי להשגת החלטה סופית במימון טכנולוגיה, על ידי מכלול שיטות המנסות להתמודד עם פערים במידע הנחוצים למקבלי ההחלטות לצורך החלטה לגבי הכללה של טכנולוגיה רפואית במימון ציבורי. שלא כמו בהחלטות מימון רגילות, החלטות מימון בהתניה אינן בינריות (כן/לא). מימון בהתניה מכיל קטגוריה המאפשרת מימון הטכנולוגיה זמנית (provisional) או על תנאי (conditional). במרבית המקרים, נושא המימון עולה מיד לאחר קבלת האישורים הרגולטורים ועל כן ההחלטה האם לממן את הטכנולוגיה על סמך הנתונים הקיימים איננה חד משמעית.

העיקרון מאחורי מימון בהתניה הוא שהטכנולוגיה מוכללת באופן זמני, לתקופת זמן מוגדרת מראש, בהתניה שהשימוש בה ילווה באיסוף הנתונים הרלוונטיים, כך שבתום התקופה יהיה מידע מספק על מנת להגיע להחלטה סופית. מימון בהתניה, על צורותיו השונות, קיים במספר מדינות בעולם: במסגרת ה-Center for Medicare and Medicaid בארצות הברית ובקנדה (שם הוא מכונה field evaluation), באנגליה (החלטת Only in research של ה-NICE) ובשוודיה (8, 9). מימון בהתניה הוא תהליך ארוך, יקר ולעתים בעייתי מבחינה משפטית ואתית, על כן הוא אינו אמור לשמש כהליך שגרתי עבור כל טכנולוגיה, אלא רק במקרים בהם מדובר בטכנולוגיה עם מידת אי ודאות ניכרת אך פוטנציאל לתועלת משמעותית (על בסיס צורך רב בטיפול – high unmet need ו/או על בסיס מידע ראשוני קיים) וקיימת שאלה מוגדרת אשר התשובה עליה תשפיע על ההחלטה.

אחת הגישות למימון בהתניה היא שחברת התרופות צריכה ליטול חלק מהסיכונים הקיימים במימון הטכנולוגיה המוצעת – הסכמי חלוקת סיכון (Risk Sharing Scheme – RSS) (10, 11). להסכמים מסוג זה חשיבות עליונה בתהליך תיעדוף טכנולוגיות למימון, בדרך כלל עבור טכנולוגיות יקרות או שנויות במחלוקת, כאשר חלוקת הסיכון היא בין המממן לחברת התרופות (11). אנגליה היתה המדינה הראשונה שערכה הסכם חלוקת סיכון (risk-sharing) בשנת 2002 ומאז מספר ההסכמים מסוג זה נמצא בעלייה מתמדת. הסכם זה נחתם בין NICE לבין חברת Janssen-Cilag בתרופה לטרשת נפוצה, velcade. על פי ההסכם, אם מטופל לא הגיב לאחר ארבעה מחזורי טיפול (ירידה ברמות חלבוני M בסרום של 50%), על החברה להחזיר את העלות הכוללת של הטיפול במטופל (ארבעה מחזורי טיפול) או לממן טיפול בכמות זהה למטופל חדש. בישראל, בשנת 2011 נערך הסכם חלוקת הסיכון הראשון לטיפול בחולי פנילקטנוריה (Phenylketonuria - PKU) בתרופה ספרופטרין דיהידרוכלוריד (קוון®) (sapropterin dihydrochloride, Kuvan®). הסכם חלוקת הסיכון התבסס על מנות טיפול ולא על מספר החולים ועל משך זמן הנדרש להערכת התגובה – חודש. הסכם חלוקת הסיכון הוגדר לפרק זמן של שלוש שנים, אשר לאחריו התרופה תובא שוב לדיונים במסגרת ועדת הסל לצורכי עדכון תקציבי (12). מאז ועד היום הוכללו במסגרת הסכמי חלוקת סיכון כתשע טכנולוגיות רפואיות לסל שירותי הבריאות. לדוגמה, בשנת 2013 הוכללו בסל במסגרת הסכמי חלוקת סיכון Afinitor לטיפול בסרטן השד המתקדם, פרג'טה לטיפול קו ראשון בסרטן שד במחלה נשנית מקומית לא נתיחה או בשלב גרורתי, בנשים המבטאות HER2 ביתר, בשילוב עם trastuzumab, וסוגר אזניית עלייה שמאלית (watchman), אביזר המושתל בצנתור טיפולי וממוקם באזנית של העלייה השמאלית בלב, למניעת שליחת אמבוליות מרוחקות מקרישים הנוצרים בעלייה השמאלית.

משיכת השקעה (disinvestment)

הנושא "החם" ביותר כיום בתחום של הערכת טכנולוגיות ברפואה הוא משיכת השקעה של טכנולוגיות רפואיות קיימות. קיומן של טכנולוגיות רפואיות לא יעילות ואף מזיקות בפרקטיקה הרפואית הנוהגת הפך לבעיה מרכזית במערכות הבריאות ברחבי העולם. כיום ידוע שכרבע מהמטופלים מקבלים טיפולים מיותרים ואף מזיקים וכשליש מקבלים טיפולים שיעילותם לא הוכחה. עובדות אלו גוזרות מציאות של טיפול תת אופטימלי והקצאה לא יעילה של משאבי בריאות יקרים (13, 14).

למרות זאת, כמעט שלא קיים מנגנון מובנה לזיהוי וצמצום פעולות מיותרות או להוצאה של טכנולוגיות לא יעילות. המושג משיכת השקעה (disinvestment) מתייחס לתהליך משיכה, חלקי או מלא, של משאבים למימון טכנולוגיות קיימות, שתועלת הבריאות שלהן מוטלת בספק והקצאתם לטכנולוגיות יעילות יותר או יעילות כלכלית (15). בניגוד למצב שבו תרופה הופכת ל"אובסוליט" (obsolescence) שהוא חלק ממחזור החיים של כל טכנולוגיה, נקודת סיום חייה, המושג "משיכת השקעה" מתייחס לטכנולוגיה שנמצאת בשימוש ולא בסוף מחזור חייה.

המחסומים למשיכת השקעה הם שונים והם נגזרת של מנגנוני האימוץ והמימון של טכנולוגיות רפואיות ומבנה מערכות הבריאות השונות בעולם. לכן, המנגנון אשר יאפשר משיכת השקעה חייב להתאים למבנה ולאילוצים במערכת הבריאות שבה הוא יוטמע. בנוסף, העדר נתונים על טכנולוגיות רפואיות הנמצאות בשימוש קליני מקשה על הערכת היעילות היחסית של הטכנולוגיות השונות וכפועל יוצא מכך על ההחלטה בדבר משיכת ההשקעה עבור טכנולוגיות לא יעילות (16).

סוגיה חשובה נוספת אשר עלולה למנוע משיכת השקעות מוצלחת היא לאמון ולשיתוף הפעולה הקיים בין קובעי מדיניות ואנשי מקצוע בתחום בריאות. אין מחלוקת על כך שקשה ומורכב יותר לדרוש מרופאים או מטופלים להפסיק את השימוש בטכנולוגיה המוכרת להם מאשר להטמיע טכנולוגיה רפואית חדשה (17-15). עם זאת, ניתן גם לבצע משיכת השקעה רק על חולים חדשים שזקוקים לטכנולוגיה מסוימת כדי לא לפגוע ברצף הטיפול שלהם וכדי להוריד מתחים ותסכול מיותר אצל מטופלים אלה.

לסיכום, משיכת השקעה היא בלתי נמנעת על מנת למקסם יעילות של מערכת בריאות. עם זאת, החסמים בבנייה ובהטמעה של תהליך זה דורשים תשומת לב מיוחדת ויש לטפל בהם באופן שמבטיח תקשורת פתוחה ויעילה בין כל הגורמים הנוגעים בדבר, ממשלות והגופים האחראים על ביצוע הערכה של טכנולוגיות רפואיות, רופאים וספקי שירותי בריאות אחרים.

מחקרי יעילות לאחר אישור (Post-authorization efficacy studies – PAESs)

קיימים כלים חדשים להערכת נתונים רלוונטיים בעולם האמיתי אשר עדיין אינם מוסדרים באופן ברור, כגון מחקרי יעילות לאחר אישור (Post-authorization efficacy studies – PAESs). מחקרי יעילות לאחר אישור הדומים למחקרי בטיחות לאחר אישור (Post-authorization safety studies – PASSs) ולכן צפויים להיות מנוהלים באותה הצורה כמו PASS.

האיחוד האירופאי אימץ חקיקה המפרטת את המצבים שבהם רשויות הפיקוח על התרופות רשאיות לדרוש מחקרי יעילות לאחר שהוענק אישור רגולטורי לשיווק התרופה. החוק נכנס לתוקף ב-30 באפריל 2014 (18). מטרת החוק היא לאפשר לרגולטור לדרוש ביצוע מחקרים כאלה כאשר קיימות שאלות מהותיות הקשורות ליעילות (efficacy) התרופה ואשר שניתן לענות עליה רק כאשר התרופה נמצאת בשימוש במערך הטיפולי, או כאשר מתעוררות שאלות בנוגע ליעילות התרופה בתקופה שלאחר קבלת האישור לשיווק. סוכנות התרופות האירופאית (The European Medicines Agency) בשיתוף עם מדינות האיחוד האירופאי מפתחות מסמך הנחיות מדעי שנועד לתאר את המבנה, השיטות והדרישות של מחקרי יעילות לאחר אישור.

רפואה מותאמת אישית

רפואה מותאמת אישית (Personalized medicine) היא אחד מתחומי הרפואה המתפתחים ביותר בעשור האחרון המשלבים את התקדמות הידע המדעי בתחום הגנום לתוך הפרקטיקה הקלינית. רפואה מותאמת אישית משנה את הגישה לטיפול בחולה ולמניעת מחלות. משמעות רפואה המותאמת אישית היא הבנה וזיהוי של ההבדלים הביולוגיים, בעיקר הגנטיים-מולקולריים, בין שני פרטים והתאמת הגישה הטיפולית לפרופיל הייחודי של הפרט. כבר כיום בדיקות המאפשרות זיהוי הפרופיל המולקולרי של הפרט מהוות חלק אינטגרלי של הטיפול בחולים אונקולוגיים. מרכזים רפואיים בעולם משלבים שינויים גנטיים באבחון וטיפול בחולים אך גם באיתור חולים עתידיים (19, 20). התמקדות בניתוח הפרופיל הגנטי הייחודי של הפרט הביאה למהפך בגישות הרפואיות, מטיפול מכוון מחלה לטיפול מכוון חולה, תחילה בפארמקוגנטיקה (ההתייחסות היא לפרמטרים שמשפיעים על קליטה, פיזור, מטבוליזם וסילוק של תרופות), לאחר מכן באונקוגנטיקה, ולאחרונה במחלות כרוניות מורכבות ונפוצות (21, 22).

בחמש השנים האחרונות נצפתה עלייה של 75% בהשקעות התעשיה ברפואה מותאמת אישית. תעשיית התרופות מפתחת תכשירים רפואיים חדשים המלווים בבדיקות מולקולריות (companion diagnostics) ועל פי נתוני "הקואליציה לרפואה מותאמת אישית", כשליש מהתרופות בשלבי פיתוח מתקדמים מבוסס על פרופילים מולקולריים (Personalized Medicine by the Numbers, PMC, October 2011) (23). מחד, רפואה מותאמת אישית מאפשרת את התאמת הטיפול הרפואי למטופל הנכון (המגיב לטיפול), בזמן הנכון ובמינון הנכון, אך מאידך היא מקטינה את השוק עבור החברות ובכך מעלה את מחיר התרופה. העלייה המוגברת בפיתוח תרופות מותאמות אישית ובדיקות נלוות עבור טכנולוגיות ישנות יוצרת אתגרים חדשים עבור אלה הבוחנים את ההשפעה של הכללת רפואה מותאמת אישית לתוך מערכת הבריאות בפועל בהיבטים החברתיים, האתיים, הכלכליים והרגולטורים (24). נכון לעכשיו, ברוב המדינות וגם בישראל, אין הנחיות ברורות לתעשייה ולרגולטור בדבר מימון והכללה של תרופות מותאמת אישית ובדיקות נלוות.

תרופות יתום

תרופות יתום (orphan drugs) לטיפול במחלות יתומות (orphan diseases) מחייבות התייחסות מיוחדת. בגלל העלות הגבוהה של התרופות היתומות, מתקשים מבטחי בריאות רבים לאשר את השימוש בהן. מצד אחד, קיים קושי בהערכת היעילות של התרופות היתומות (היקף האוכלוסיה הנכללת בניסוי הקליני הוא קטן עקב מיעוט חולים), כך שההחלטה על מימון טיפול שבדרך כלל איננו עומד בקריטריונים של יעילות כלכלית הוא בעייתי. מצד שני, יש צורך לוודא שלחולים במחלות נדירות, שאין להם חלופות טיפוליות יעילות אחרות, תהיה גישה לטיפול כאשר הוא קיים. לכן עולה השאלה האם לביצוע הערכה של טכנולוגיית יתום נדרשים משתנים אחרים או נוספים החשובים למקבלי ההחלטות והאם לתת מעמד מיוחד לתרופות אלו בעת הקצאת משאבים ממערכת הבריאות למימונן. סוגיה זו מדגימה שבעת הקצאת המשאבים קיימים גם שיקולים חברתיים, מוסריים ואתיים שצריכים לבוא בחשבון. כיוון שאנשים שונים נותנים חשיבות שונה לערכים אלה, השיקולים הללו יוצרים תהליך קבלת החלטות אשר בהכרח אינו אובייקטיבי. על פי רוב, לא ניתן להעריך תרופות למחלות נדירות על פי אותם המדדים והמשקלות כשל תרופות אחרות, ועל כן השאלה העיקרית לגבי מימון ציבורי של תרופות יתומות היא האם עצם הנדירות והחומרה של המצב מייצג בסיס רציונלי עד כדי מתן ערך אחר לשיפור הבריאות של אנשים החולים במחלה נדירה וליצירת מנגנון מיוחד לתקצובה.

לסיכום, התבנית הבסיסית של הערכת טכנולוגיות ברפואה נשמרת. פיתוח טכנולוגיות רפואיות חדשות ויקרות והמחסור בתקצוב במערכות הבריאות בכל העולם המערבי מחייבים חשיבה אחרת וצורך למצוא פתרונות יצירתיים ישימים, בשילוב כל הגורמים העוסקים בבריאות – היצרנים, המממנים, נציגי החברה, המטפלים והמטופלים.

* יעילות יחסית – יעילות הטכנולוגיה בהשוואה ליעילות של חלופה טיפולית מוגדרת במסגרת ניסוי קליני

 

ספרות:

  1. Kunkle GC. New challenge or the past revisited: the office of technology assessment in historical context. Technol Soc 1995;17:175–96.
  2. Bingefors K, Pashos CL, Smith MD, Berger ML. Health Care Cost, Quality, and Outcomes: ISPOR Book of Terms. Lawrenceville, NJ: International Society for Pharmacoeconomics & Outcomes Research, 2003.
  3. Eichler HG, Bloechl-Daum B, Abadie E, Barnett D, König F, Pearson S. Relative efficacy of drugs: an emerging issue between regulatory agencies and third-party payers. Nat Rev Drug Discov. 2010;9:277-91.
  4. Van Wilder PB, Bormans VV, Dupont AG. Relative efficacy and effectiveness assessment of new pharmaceuticals in three EU member states: current practices and outcome agreement between Belgium, the Netherlands and France. Eur J Clin Pharmacol. 2013;69:2037-43.
  5. Breckenridge A, Woods K, Walley T. Medicines regulation and health technology assessment. Clin Pharmacol Ther. 2010;87:152-4.
  6. http://www.encepp.eu/events/documents/ENCePP_ISPOR_Poster_Nov2013_FINAL.pdf accessed 15.8.14.
  7. Sullivan SD, Watkins J, Sweet B, Ramsey SD. Health technology assessment in health-care decisions in the United States. Value Health 2009;12:S39-44.
  8. Tunis SR, Pearson SD. Coverage options for promising technologies: Medicare’s “coverage with evidence development.” Health Aff 2006;251218:30.
  9. Brügger U, Ruckstuhl A, Horisberger B, Gratwohl A. Development of coverage with evidence development for medical technologies in Switzerland from 1996 to 2012. Int J Technol Assess Health Care. 2014 Aug 7:1-7.
  10. Adamski J, Godman B, Ofierska-Sujkowska G, Osińska B, Herholz H, Wendykowska K, Laius O, Jan S, Sermet C, Zara C, Kalaba M, Gustafsson R, Garuolienè K, Haycox A, Garattini S, Gustafsson LL. Risk sharing arrangements for pharmaceuticals: potential considerations and recommendations for European payers. BMC Health Serv Res. 2010;10:153.
  11. המרמן א‘ ו־גרינברג ד‘, הסכמי חלוקת סיכון – גישה חדשה באימוץ טכנולוגיות תרופתיות. הרפואה, 2012.
  12. עבדי-קורק י' ו-שמר י. חלוקת סיכון בישראל – קוון כדוגמה. הרפואה 2012 כרך 151 (6) ע' 362-3.
  13. Spear, B.B., M. Heath-Chiozzi, J. Huff. Clinical application of pharmacogenetics. Trends Mol Med. 2001;7:201-4.
  14. Budnitz, D.S., et al., National surveillance of emergency department visits for outpatient adverse drug events. JAMA 2006; 296:1858-66.
  15. Elshaug, Adam G, Janet E Hiller, Sean R Tunis, and John R Moss. Challenges in Australian Policy Processes for Disinvestment from Existing Ineffective Health Care Practices. Aust New Zealand Health Policy. 2007; 31:23.
  16. Garner S, Littlejohns P. "Disinvestment from low value clinical interventions: NICEly done?" BMJ 2011; 343: 3.
  17. Sinnott P. "QUERI Implementation Research." Disinvestment in Implementation Research - What are we talking about? December 13, 2012. http://www.hsrd.research.va.gov/for_researchers/cyber_seminars/archives/video_archive.cfm?SessionID=625 accessed 12.8.14.
  18. Regulatory news. EU adopts specifications for post-marketing efficacy studies. WHO Drug Information 2014; 28(2):150.
  19. Chan IS, Ginsburg GS. Personalized medicine: progress and promise. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2011; 12:217-44.
  20. עבדי-קורק י' ו-שמר י. רפואה מותאמת אישית - העתיד כבר כאן. הרפואה 2011 כרך 150 (5). ע' 451-2.
  21. Dorfman R, Khayat Z, Sieminowski T, Golden B, Lyons R. Application of personalized medicine to chronic disease: a feasibility assessment. Clin Transl Med. 2013 18;2:16.
  22. Sim SC, Ingelman-Sundberg M. Pharmacogenomic biomarkers: new tools in current and future drug therapy. Trends Pharmacol Sci. 2011;32:72-81.
  23. PMC; Personalized Medicine by the Numbers, October 2011 http://www.personalizedmedicinecoalition.org/sites/default/files/files/PM_by_the_Numbers.pdf accessed 20.8.14.
  24. PMC; Personalized Medicine Issues affecting adoption of personalized medicine. PM Issues 03 21 07_Final.

נושאים קשורים:  הערכת טכנולוגיות רפואיות,  רגולציה,  חברות תרופות,  סל שירותי הבריאות,  ועדת הסל,  סל התרופות,  רפואה מותאמת אישית,  חוק ביטוח בריאות ממלכתי,  שוק התרופות
תגובות